Механизмы токсического действия этанола

Статья с сайта ННЦН.Недавно она была от туда удалена. Видно по просьбе алкогольной мафии

Механизмы токсического действия этанола Этиловый спирт в силу своих физико-химических свойств и особенностей биологического и токсического действия резко выделяется из широкого круга психоактивных соединений, обладающих способностью вызывать развитие зависимости. Систематическое употребление этилового алкоголя, в отличие от большинства других психоактивных веществ, с высокой долей вероятности приводит к развитию патологических процессов в разных органах и тканях организма. Накопленные к настоящему времени сведения о механизмах токсического действия этилового спирта позволяют четко выделять его прямые и опосредованные токсические эффекты.

Прямое токсическое действие этанола основано на его способности оказывать мембранотропное и конформационное действие, а также на способности непосредственно взаимодействовать с неэтерифицированными жирными кислотами.Мембранотропное действие. Эта отличительная особенность биологического действия этанола определяется его влиянием на биологические мембраны и отсутствием способности специфически взаимодействовать с рецепторными структурами. Действие этанола неспецифично и, подобно другим средствам для наркоза алифатического ряда, реализуется посредством полярного и неполярного взаимодействия с мембранами. Растворимость этанола в воде выше, чем в липидах. Сильное внутримолекулярное взаимодействие между гидроксильными группами удерживает этанол в водной фазе. Поэтому характер и скорость распределения этанола в организме определяются прежде всего его распределением в водной среде. Прохождение этанола через мембраны осуществляется, главным образом, по градиенту концентрации через каналы, обеспечивающие прохождение ионов и, в меньшей степени, за счет растворения в липидном слое. Растворяясь в воде и частично в липидах мембран клеток и субклеточных структур, этанол вызывает флюидизацию (повышение текучести) мембран. Из-менение агрегатного состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается нарушением трансмембранного переноса ионов кальция. Применительно к возбудимым мембранам это выражается в снижении их возбудимости.

В условиях хронического воздействия этанолом в мембранах возникают адаптивные изменения: увеличивается содержание холестерина, изменяется структура фосфолипидного слоя и снижается текучесть (повышается ригидность) мембран. Последнее сопровождается усилением активного трансмембранного транспорта Na+ в результате увеличения числа переносчиков и возрастания их сродства к Na+, а также стабилизации внутри- и внеклеточного обмена Ca++. Все это сопровождается изменением режима функционирования фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов, ведет к развитию толерантности к этанолу и другим наркотическим веществам алифатического ряда (феномен перекрестной толерантности) и к снижению выраженности кардиодепрессивного действия этанола.

Последствия адаптивного повышения ригидности мембран до конца не ясны. Очевидно, однако, что более эффективное функционирование таких мембран в присутствии этанола определяет развитие ряда негативных эффектов при его отсутствии. Так, например, увеличение активности Na+,K+–АТФазы повышает потребление кислорода клетками, снижая тем самым их устойчивость к действию дополнительных патогенных факторов (гипоксия, инфекции и др.). При синдроме отмены этанола повышенная активность этой АТФазы ведет к нару-шению внутриклеточного баланса Na+, что влечет за собой повышенный выброс катехоламинов из синаптосом, а также значительные изменения активности Са++-АТФазы, кальмодулина, аденилатциклазы и других ферментов в мозге и других органах.

Конформационное действие. Этанол обладает способностью непосредственно влиять на конформацию белковых молекул (прежде всего контрактиль-ных белков), нарушая их способность к функционированию. Именно этим определяется способность этанола снижать силу сердечных сокращений. Кардиодепрессивный эффект этанола проявляется при употреблении его в дозах, вызывающих тяжелую интоксикацию. Алкоголь при концентрациях в крови 4,5 г/л и выше снижает максимальную скорость нарастания, амплитуду и продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов. Сходное действие оказывают и другие спирты (метанол, бутанол, пентанол). Указанный эффект связан пре-имущественно с подавлением входящего тока кальция, а слабая деполяризация сарколемальной мембраны обусловлена снижением быстрого входящего тока натрия. Другие эффекты (подавление активности Mg++,Ca++-АТФазы сарколемы и митохондрий, подавление захвата и связывания Ca++ микросомами, угнетение активного транспорта K. и др.), выявляемые в модельных системах при действии этанола в сверхвысоких концентрациях, в реальной жизни маловероятны.

Этерификация жирных кислот. Прямое токсическое действие этанола на митохондрии обусловлено его способностью метаболизироваться в тканях, прежде всего в миокарде, с образованием эфиров жирных кислот. Этанол при участии цитоплазматической эстеразы взаимодействует с длинноцепочными жирными кислотами, в основном, пальмитиновой, олеиновой и линолевой, с образованием их эфиров. Способность эфиров этих кислот удерживаться в связанном с белками состоянии значительно ниже, чем у неэтерифицированных жирных кислот. Последнее обеспечивает их массивное поступление в митохондрии с последующей деэтерификацией, где вновь образованные жирные кислоты реализуют свой токсический эффект. Скорость синтеза этиловых эфиров жир-ных кислот весьма высока (около 40 нМ/г в час), а их содержание в тканях сердца у лиц, погибших в состоянии острой алкогольной интоксикации, увеличено в 3–4 раза. Механизм токсического действия эфиров жирных кислот определяется их способностью ингибировать Na+,К+-АТФазу, угнетать дыхание ми-тохондрий, активировать перекисное окисление липидов в мембранах митохон-дрий и разобщать окисление и фосфорилирование. Избыточное накопление жирных кислот в тканях при алкогольной интоксикации и нарушение их утили-зации тканями из-за конкурентного влияния ацетата создает дополнительные благоприятные условия для их взаимодействия с этанолом.

Опосредованное токсическое действие этанола определяется каскадом метаболических расстройств, возникающих при его окислении, а также токсическими эффектами ацетальдегида и продуктов его метаболизма.

Метаболическое действие. Исключительно важной особенностью этилового спирта, отличающей его от других ПАВ, в том числе и от средств для наркоза алифатического ряда, является его способность выступать в качестве пищевого субстрата. Его энергетическая ценность составляет 7,1 ккал/г. При систематическом употреблении алкоголя в количествах, не превышающих 5–10% энергети-ческой ценности пищевого рациона, он не оказывает влияния или увеличивает уровень энергопоступлений, способствуя увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в больших количествах (до 50% от общей энергетической цен-ности пищевого рациона у больных алкоголизмом) значительно снижается поступление в организм различных пищевых веществ, в том числе белков, витаминов, микроэлементов и других нутриентов, что ведет к развитию парциальной пищевой недостаточности. На фоне последней токсические эффекты алкоголя и его метаболитов усиливаются.

Поступающий в организм этанол почти полностью подвергается биотрансформации. В неизмененном виде выводится менее 5% принятого алкоголя. Окисление алкоголя протекает в основном в цитоплазме гепатоцитов (от 80% до 90%). Остальная часть поступившего в организм алкоголя подвергается биотрансформации в других тканях и органах (легкие, почки, эндотелий сосудов и др.). Окисление осуществляется при участии алкогольдегидрогеназной (АДГ) и, в меньшей степени, микросомальной и каталазной систем с образованием аце-тальдегида. Скорость окисления этанола после его однократного приема составляет примерно 100 мг/кг/час для мужчин и 85 мг/кг/час для женщин. Незначительная часть (менее 10%) образовавшегося ацетальдегида поступает в кровоток. При употреблении алкоголя в дозе 1 г/кг (пиковая концентрация эта-нола в крови – около 1,0 г/л) ацетальдегид обнаруживается в крови на протяже-нии 3-х часов в концентрациях 0,0001 – 0,001 г/л. При увеличении нагрузки ал-коголем поступление ацетальдегида в кровь возрастает. Ацетальдегид обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий на участке между пи-ридиннуклеотидами и флавопротеидами и вызывать торможение всех оксили-тельно-восстановительных процессов в митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования.

Около 90% ацетальдегида подвергается дальнейшему окислению по месту его образования до ацетата при участии митохондриальной и, в меньшей степени, цитоплазматической альдегиддегидрогеназы (АлДГ). В итоге 70–80% поступившего в организм человека этанола превращается в свободный ацетат. При-мерно 25% образовавшегося ацетата утилизируется в печени, около 70% – в экстрапеченочных тканях и лишь незначительная часть выделяется с мочой. Нагрузка алкоголем закономерно сопровождается увеличением уровня ацетата в крови, а его содержание в крови коррелирует с содержанием этанола. В печени и периферических тканях ацетат трансформируется в активную форму ацетил-КоА, который включается в цикл трикарбоновых кислот, где участвует в процессе окислительного фосфорилирования, а также используется в процессах биологического синтеза. Однако в печени ацетат, образующийся из ацетальдегида, включается в обменные процессы за счет затраты энергии АТФ. В результате происходит значительная деэнергизация внутримитохондриального матрикса и уменьшение фонда свободного HS-KoA. Дефицит последнего тормозит процессы окисления углеводов и жирных кислот, поставляющих восстановительные эквиваленты в дыхательную цепь митохондрий, где потребляется ки-слород и образуется АТФ (именно эта АТФ используется для всех видов функциональных и синтетических процессов в гепатоцитах).

Нарушение энергетических процессов связано также с повышенным образованием в условиях алкогольной интоксикации аммиака, который отвлекает 2-оксиглутарат из цикла Кребса. Митохондрии в связи с этим испытывают дефицит в сукцинате – наиболее мощном энергетическом источнике среди всех субстратов цикла трикарбоновых кислот.

Метаболизм этанола в печени, протекающий по дегидрогеназному пути, сопровождается значительным уменьшением уровня окисленной и увеличением уровня восстановленной формы приридиннуклеотидов (снижение отношения НАД/НАДН), что сопровождается ослаблением других окислительно-восстановительных процессов, осуществляемых при участии НАД (метаболизм углеводов, триглицеридов, жирных кислот, гормонов, разного рода процессы биологического синтеза и т.д.), и ведет к развитию гиперпротонемии. Измене-ние отношения НАД/НАДН в печени широко распространяется и на другие клеточные системы и органы. Последнее связано, прежде всего, с увеличением отношения лактат/пируват и нарастанием концентрации глицерол-3-фосфата. Снижение стационарной концентрации пирувата сопровождается угнетением глюконеогенеза из ряда субстратов. Все это ведет к истощению запасов гликогена в печени, гипогликемии (вплоть до гипогликемической комы), развитию метаболического ацидоза и нарушению обмена липидов в печени (накопление триглицеридов).

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что при алкогольной интоксикации развивается состояние, обнаруживающее большое сходство с таковым при гипоксии разного генеза. Как и при гипоксических состояниях, при острой и хронической алкогольной интоксикации возникает каскад вторичных метаболических реакций и расстройств. Например, гиперлактатемия при систе-матическом злоупотреблении алкоголем является причиной задержки в организме мочевой кислоты, развития урикемии, накопления мочевой кислоты в тканях суставов и возникновения приступов подагры.

Еще одно событие, чреватое рядом патологических последствий, прежде всего, некомпенсированным ацидозом, нарушением обмена одновалентных и двухвалентных ионов и значительным ухудшением общего состояния больных, связано с увеличением в крови уровня кетоновых тел (ацетон, ацетоацетат и бета-оксибутират). Необходимо отметить, что кетоз относится к числу довольно редких явлений и развивается лишь при сахарном диабете, патологии беременности, длительном голодании и проведении тетурамотерапии. Механизм формирования гиперкетонемии при алкогольной интоксикации определяется следующими событиями: повышенным липолизом в жировой ткани и значительным увеличением уровня свободных жирных кислот в крови вследствие активации симпатоадреналовой системы; торможением бета-окисления жирных кислот в печени в результате ингибирующего влияния ацетальдегида на ферменты цикла Кребса, что сопровождается образованием избытка ацетил-КоА и деацилированием его с образованием ацетоацетата; укоренным восстановлением ацетоацетата в бета-оксибутират и частичным декарбоксилированием последнего с образованием ацетона.

Прямое конформационное действие ацетальдегида. Ацетальдегид, благодаря высокой реакционной способности своей карбонильной группы, почти лишен возможности существовать в биологических средах в свободном виде. Его способность к прямому, неферментативному взаимодействию распространяется прежде всего на белки и определяется возможностью вступать к ковалентное взаимодействие с их амино- и сульфгидрильными группами. При этом возникают относительно неустойчивые связи (меркаптополуацеталь, основания Шиффа), которые через непродолжительный промежуток времени становятся необратимыми. Вступая во взаимодействие со структурными и функциональными белками плазмы и форменных элементов крови, клеточных элементов эн-дотелия сосудов и других тканей, ацетальдегид нарушает их структурную организацию и функциональную активность. Около 20% поступающего из печени в кровь ацетальдегида связывается белками плазмы. В крови больных алкоголизмом обнаруживаются парные соединения ацетальдегида с валином, лизином, гликолизированным лизином, тирозином. Ацетальдегид взаимодействует с белковыми факторами свертывающей системы крови, нарушая их функциональную активность. Не менее 15% циркулирующего ацетальдегида связано с гемоглобином. Ацетальдегидные аддукты гемоглобина стабильны (полупериод жизни 5,5 дней) и обладают малым сродством к кислороду. Предполагается, что активация аллергических и аутоиммунных реакций при алкоголизме связана с иммунным ответом организма на продукты взаимодействия ацетальдегида с белковыми структурами крови, печени и других тканей.

Заслуживают особого внимания факты, свидетельствующие о взаимодействии ацетальдегида с пептидными гормонами, биогенными аминами и регуляторными аминокислотами. Мет-энкефалин, лей-энкефалин, бета-эндорфин и другие сходные пептиды связываются с ацетальдегидом по свободной амино-группе и образуют производные с циклической структурой типа имидазолидона, утрачивая свою специфическую активность. Дофамин и норадреналин, взаимодействуя с ацетальдегидом, образуют алкалоидоподобные соединения – тетрагидроизохинолины. Наибольший интерес представляют два производных – сальсолинол и метилсальсолинол, которые, как предполагается, причастны к формированию зависимости от алкоголя. Содержание тетрагидроизохинолинов в мозге больных алкоголизмом увеличено, а содержание сальсолинола четко коррелирует с уровнем дофамина. Тетраизохинолины, как и другие нейротрансмиттеры, участвуют в разного рода нейрохимических процессах (активный захват, депонирование, выброс, взаимодействие с рецепторными структурами), конкурируют с естественными нейромедиаторами, подавляют активность некоторых ферментов (тирозингидроксилаза, дофаминдекарбоксилаза) и вызы-вают снижение уровня кальция в головном мозге. Другая группа алкалоидов образуется при взаимодействии ацетальдегида с производными триптофана и триптамина. Она включает тетрагидро-бета-карболины, дигидро-бета-карболины и бета-карболины, которые широко представлены в природе как компоненты некоторых растений, продукты пиролиза и естественные метаболиты в тканях животных и человека. Содержание бета-карболинов в тканях человека увеличивается при алкогольной интоксикации. Эти соединения обладают выраженной фармакологической, прежде всего психотропной активностью (галлюциногенное действие). Механизм их действия связан со способностью угнетать активность моноаминооксидазы А-типа, уменьшать связывание 5-окситриптамина в мозге и выступать в качестве естественных лигандов бензо-диазепиновых и опиатных рецепторов.

Необходимо добавить, что способность ацетальдегида к прямому конформационному действию лежит в основе его стимулирующего влияния на процесс высвобождения биогенных аминов из надпочечников и нервных терминалей периферического отдела симпатоадреналовой системы, а также гормонов из некоторых желез внутренней секреции. Благодаря такой способности, ацетальдегид, образующийся при острой алкогольной интоксикации и постинтоксикационном алкогольном синдроме, оказывает мощное воздействие на функционирование секреторного звена нейрогуморальной и эндокринной сис-тем регуляции, вызывая стрессоподобную активацию симпатоадреналовой сис-темы и каскад вторичных нарушений в деятельности ряда органов и систем.

Прямое угнетающее влияние ацетальдегида на процессы белкового син-теза. В экспериментах на клеточных культурах, изолированных органах и целостном организме установлено, что ацетальдегид обладает способностью специфично ингибировать синтез клеточных и секреторных белков печени, сердца, скелетных и гладких мышц, селезенки, поджелудочной железы и других органов. Этанол обладает аналогичной способностью, однако этот его эффект проявляется только при высоких, не совместимых с жизнью концентрациях этанола в биологических жидкостях. Установлено, что хроническая алкогольная интоксикация приводит к уменьшению синтеза белка в сердце на 15–20% с преиму-щественным нарушением процесса включения аминокислот в короткоцепочные белки миокарда. Угнетение механизмов белкового синтеза при хронической алкогольной интоксикации ведет, прежде всего, к нарушению белковосинтетических процессов в печени (снижение уровней альбумина, глобулина, факторов свертывающей системы крови и др.), нарушению процессов тканевой репарации и развитию дистрофических процессов в разных органах (головной мозг, серд-це, скелетные мышцы).

Оксидативный стресс. Нельзя обойти вниманием и типовой патологический процесс, разворачивающийся на фоне алкогольной интоксикации, – активацию перекисного окисления липидов мембран. Начальным моментом развития окислительного стресса при алкогольной интоксикации, как и при действии других патогенных факторов, является снижение стационарной концентрации активных форм липидных антиоксидантов, прежде всего витамина Е, а также селена и цинка, являющихся компонентами глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы. В условиях мощной мобилизации свободных жирных кислот при алкогольной интоксикации ацетат конкурентно вытесняет последние из процесса митохондриального окисления. Более того, ацетат и ацетальдегид оказывают прямое ингибирующее влияние на активность бета-окисления жирных кислот. Одновременно происходит активация ацил-КоАоксидазы в пероксисомах, представляющая собой компенсаторную реакцию в ответ на подавление митохондриального окисления липидов. В итоге скорость митохондриального окисления липидов снижается и активируется шунтирующий метаболический путь – пероксисомальное окисление жирных кислот, при котором генерируется значительное количество супероксидных ионов, запускающих цепную реакцию перекисного окисления липидов мембран. Накоплены весомые аргументы в пользу того, что повышенное образование свободных радикалов при алкогольной интоксикации может быть связано с аутоокислением катехоламинов, продукция которых резко возрастает при синдроме отмены этанола, а также с метаболиз-мом ацетальдегида при участии ксантиноксидазы.

Описанные выше механизмы прямого и опосредованного токсического действия этилового спирта можно отнести к категории первичных. Они провоцируют развитие множественных вторичных изменений на клеточном, органном и системном уровнях, определяя специфику психотропного действия этанола, его влияние на систему нейрогуморальной и эндокринной регуляции, а также формирование патологических процессов, разворачивающихся в различных органах и тканях.

Психотропное действие этанола и его влияние на систему нейрогумораль-ной регуляции. Воздействие алкоголя на психику человека исключительно многогранно и представляет собой цепь специфических, закономерно сменяющих друг друга в зависимости от дозы этанола функциональных нарушений в ЦНС, а также в системах нейрогуморальной и нейроэндокринной регуляции. У большинства здоровых (без явлений зависимости) людей по мере увеличения концентрации алкоголя в крови сначала проявляется анксиолитическое действие этанола, которое сменяется фазой возбуждения. За ней следует фаза угнетения (седативное действие) и затем наркоза.

Анксиолитическое действие проявляется при поступлении в организм малых доз этанола (0,2–0,8 г/кг). Оно характеризуется уменьшением напряжения и тревожности, обычно сопровождается появлением эйфории (разной степени выраженности), повышением коммуникабельности и улучшением параметров ряда психофизиологических и локомоторных реакций (мобилизация внимания, восприятия, координации движений, устранение тремора и др.). Лица, у которых анксиолитическое действие алкоголя отчетливо выражено и пролонгировано по времени, более предрасположены к формированию патологической зависимости.

Механизм анксиолитического эффекта осуществляется благодаря слабо выраженному флюидизирующему действию этанола на участки мембран нейронов головного мозга, на которых функционирует сложно организованный рецепторно-ионофорный комплекс, включающий ГАМКА – рецепторы, бензодиазепино-вые рецепторы центрального типа, барбитуратные рецепторы и хлорный ионофор. Предполагается что механизм действия этанола двухфазный. В низких концентрациях (5–10 мМ) он, подобно бензодиазепиновым транквилизаторам, потенцирует опосредованное ГАМКА-рецепторами поступление иона хлора в синаптосомы. В более высоких концентрациях (20–50 мМ) этанол сам по себе активирует транспорт кальция без участия ГАМК-рецепторов.

Возбуждающее и угнетающее действие. Возбуждение возникает у здоровых людей при употреблении алкоголя в дозах 0,5–1,5 г/л. Оно проявляется психомоторными и вегетативными реакциями. Возбуждение является следствием ослабления процессов центрального торможения и лежит в основе феномена агрессивного поведения и повышения либидо. Вегетативная реакция проявляется дилятацией мелких кровеносных сосудов кожи и подкожной клетчатки, покраснением лица, инъекцией склер, повышением температуры кожных покровов и увеличением теплоотдачи, которая сопряжена с увеличением теплопродукции в результате окисления алкоголя. По мере увеличения дозы принятого алкоголя и содержания этанола в крови до концентраций, превышающих 1,5 г/л, развивает-ся процесс угнетения, который распространяется на структуры мозга, контролирующие основные психические процессы. Возникающее при этом состояние сопора постепенно сменяется коматозным состоянием. Основные проявления алкогольной комы описаны в разделе «Токсическая энцефалопатия».

Стресс-лимитирующее действие. Способность алкоголя оказывать стресс-лимитирующее (стресспротективное) действие реализуется при употреблении этанола в дозах 0,5–1,5 г/кг. Данный эффект в значительной степени сопряжен с анксиолитическим действием этанола и обусловлен его влиянием на ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс. По своим проявлениям он сходен с таковым у транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Указанный эффект лежит в основе лимитирующего влияния этанола на стрессорную активацию сим-пато-адреналовой системы. В экспериментах на животных и человеке установлено, что этанол в указанных выше дозах препятствует увеличению уровней норадреналина и адреналина в крови и предотвращает снижение их содержания в надпочечниках при психоэмоциональном, иммобилизационном и холодовом стрессе. Аналогичным образом этанол препятствует развитию стрессорного ответа коры надпочечников. Не удивительно, в связи с этим, что алкоголь в указанном выше диапазоне доз ослабляет активацию липаз в миокарде, препятствует развитию гипертензии, гипертрофии сердца и изъязвлению слизистой оболочки желудка при хронических стрессорных воздействиях разной природы. Механизм стресс-лимитирующего действия алкоголя не ограничивается его центральными эффектами. На это указывает тот факт, что этанол в дозах 0,5–6,0 г/кг дозозависимо ослабляет кардионекротическое действие экзогенного адре-налина и его синтетических аналогов. В опытах на животных и на препарате изолированного сердца установлено, что этанол уменьшает размеры ишемиче-ской зоны миокарда, выраженность электрографических изменений и оказывает мощное антиаритмическое действие при окклюзии коронарной артерии. Пред-полагается, что указанные эффекты связаны со способностью этанола влиять на обмен Ca+, препятствовать агрегации тромбоцитов, вызывать депрессию сократительной способности сердца и оказывать антиоксидантное действие. Последнее заслуживает особого внимания. Установлено, что этанол обладает способностью выступать в качестве «ловушки» ОН-радикалов. Именно этим определяется его способность оказывать профилактическое влияние при действии ионизирующей радиации и препятствовать развитию феномена реперфузионного поражения сердца.

Стрессорное действие этанола обычно выявляется при алкогольной интоксикации средней и высокой степени тяжести и достигает максимальной выраженности в постинтоксикационный период. В основе этого эффекта лежат способность этанола и ацетальдегида оказывать мощное влияние на катехоламинерги-ческие структуры, а также типовая реакция нейроэндокринной системы на интоксикацию. При острой алкогольной интоксикации всегда регистрируется увеличение уровня норадреналина и адреналина в крови и повышение их экскреции с мочой. Последнее является следствием увеличения биосинтеза и высвобождения норадреналина из нервных терминалей, снижения его клиренса, а также увеличения биосинтеза и выброса адреналина из надпочечников. Клини-чески это проявляется увеличением частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объема сердца, а также повышением артериального давления. Хроническая алкогольная интоксикация характеризуется генерализованным повышением активности симпато-адреналовой системы. При этом наблюдается увеличение биосинтеза, высвобождения, обратного захвата, скорости метаболизма катехоламинов и повышение их содержания в крови.

Симпатотропное действие этанола опосредовано в основном ацетальдегидом, который стимулирует высвобождение норадреналина из периферических нейронов и адреналина из надпочечников. Предполагается, что в стимуляции мозгового слоя надпочечников принимают участие и неспецифические механизмы, сходные с таковыми при стрессреакциях разного генеза (ответ на интоксика-цию). Этанол также может стимулировать спонтанный экзоцитоз медиатора из норадренергических нейронов периферической нервной системы. Однако этот эффект проявляется при чрезвычайно высоких (летальных) концентрациях ал-коголя в крови. Он обусловлен неспецифическим флюидизирующим действием его на мембраны нейронов. В условиях острой алкогольной интоксикации (при наличии алкоголя в крови) негативные эффекты и последствия алкогольного стресса в значительной мере нивелируются стресслимитирущим действием этанола. Однако по мере снижения концентрации этанола в крови и, особенно, в постинтоксикационный период начинает доминировать симпатотропное действие этанола, которое реализу-ется ростом артериального давления и кардиотоксическими эффектами, лежащими в основе развития феномена постинтоксикационного алкогольного повреждения сердца.

Механизмы развития и клинические проявления нарушений жизнедеятельности при острой алкогольной интоксикации

Острая алкогольная интоксикация (или опьянение) является самым частым патологическим состоянием, возникающим при употреблении алкоголя. Тяжесть расстройств при острой алкогольной интоксикации определяется, главным образом, количеством принятого алкоголя и длительностью токсического воздействия. Смертельная доза этанола при однократном приеме составляет от 4 до 12 г/кг массы тела (в среднем 300 мл 96% этанола при отсутствии толерантности к нему). Популяционная и индивидуальная чувствительность к токсическому действию этанола варьирует в широких пределах. Наиболее тяжело алкогольная интоксикация протекает у типичных представителей монголоидной расы, что определяется генетически детерминированными особенностями изоферментного состава алкогольметаболизирующих ферментов. Последнее связано с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью альдегиддегидрогеназы, благодаря чему у большинства монголоидов при употреблении алкоголя развивается ацетальдегидная интоксикация. Толерантность к этанолу меняется с возрастом. Так, например, поверхностная (неосложненная) кома у детей развивается при концентрациях этанола в крови 0,8–3,0 г/л, а у взрослых – 2,0–6,0 г/л. Состояние глубокой комы фиксируется при содержании этанола в крови у детей 2,0–5,4 г/л, а у взрослых – 3,0–8,5 г/л. У лиц пожилого возраста устойчивость к наркотическому и токсическому действию алкоголя резко снижается. Чувствительность к токсическому действию алкоголя возрастает при переутомлении, недостаточности питания, резких изменениях пищевого рациона, у женщин во время беременности, при некоторых заболеваниях (болезни печени, поджелудочной железы, сахарный диабет и др.), под действием ряда лекарственных средств и других факторов.

Выраженность токсического действия этилового спирта может существенно увеличиваться под влиянием примесей и добавок, присутствующих в суррогатах алкоголя (самогон низкого качества, настойки домашнего изготовления, спиртосодержащие жидкости технического назначения, технический спирт низ-кой степени очистки или фальсификаты, изготовленные из этилового спирта, использованного ранее (производственные циклы химического или фармацевтического профиля). Различают типичные токсичные примеси, которые образу-ются в процессе спиртового брожения природного сырья (метиловый спирт, высшие спирты, альдегиды и др.), и нетипичные токсичные примеси, представляющие собой соединения природного или синтетического происхождения (экстракты некоторых растений, микробные и другие токсины, фурфурол, эти-ленгликоль и его эфиры и прочие).

Наиболее полно токсические эффекты этанола проявляются при употреблении алкогольных напитков натощак. Потребление алкоголя с пищей сопровождается замедлением абсорбции этанола и задержкой в достижении его максимальных концентраций в крови. Углеводная пища значительно в большей степени замедляет всасывание этанола по сравнению с белковой и жировой. Тем не менее, некоторые разновидности жира, попадая из желудка в двенадцатиперстную кишку и активируя выброс липолитических ферментов из подже-лудочной железы, вызывают рефлекторный спазм привратника желудка, замедляя тем самым поступление алкоголя в кишечник. Другими факторами, влияющими на абсорбцию этанола и, соответственно, на скорость нарастания интоксикации, являются его концентрация в напитке, состояние слизистой оболочки желудка и кишечника, площадь всасывающей поверхности, капиллярный кровоток и перистальтика кишечника. Всасывание этанола наиболее интенсивно происходит из двенадцатиперстной и тощей кишки из-за их большей всасывающей поверхности.

Нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта являются непременным атрибутом острой алкогольной интоксикации и постинтоксикационного состояния. Они проявляются острыми болями в области желудка и диареей. Наиболее тяжело они протекают у больных алкоголизмом. Боли в области же-лудка обусловлены эрозивно-геморрагическими повреждениями слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника, особенно в двенадцатиперстной и тощей кишках. Внутренние повреждения в дистальных отделах кишечника менее выражены. Диарея является следствием быстро возникающего дефицита лактазы и связанного с этим снижения толерантности к лактозе, а также нарушения вса-сывания воды и электролитов из тонкого кишечника. При острой и подострой алкогольной интоксикации наблюдается нарушение процессов всасывания в кишечнике. Оно касается прежде всего фолатов, D-ксилозы, воды, солей и длинноцепочных жирных кислот. Нарушение всасывания нейтральных липидов происходит вследствие прямого воздействия этанола на мембраны эпителия тонкого кишечника и сопровождается увеличением выхода липидов из клеток эпителия в просвет кишечника. Дефицит фолатов вызывает развитие вторичных повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, усиливая на-рушение процессов кишечной абсорбции. При хронической интоксикации дефицит фолатов и нарушение всасывания тиамина, цианокобаламина и других витаминов приводят к развитию значительных гистологических аномалий (истончение слизистой оболочки, мегалобластические изменения эпителиальных клеток и др.). Алкоголь при острой и хронической интоксикации вызывает резкое избирательное увеличение проницаемости слизистой тощей и подвздошной кишок для макромолекул (альбумин, бета-лактоглобулин и др.). Острая и подо-страя интоксикация, возникающая при употреблении пива, вызывает снижение активности мальтазы и сукразы в кишечнике, несмотря на высокое содержание мальтозы в пиве.

Токсическая энцефалопатия (комплекс психических, мозжечковых, экстрапирамидных и вегетососудистых расстройств). В клинической картине как правило преобладают различные виды нарушения сознания и психических функций — от симптомов возбуждения ЦНС (психомоторное возбуждение с эйфорией, бред, галлюцинации, судорожный синдром) до угнетения (заторможенность, оглушенность, сопор). Основные проявления и тяжесть токсической алкогольной энцефалопатии определяются прежде всего неспецифическим воздействием этанола на мембраны клеток центральной нервной системы. Первая фаза наркотического действия проявляется психомоторным возбуждением и вегетативными нарушениями. По мере развития интоксикации эта фаза сменяется фазой угнетения, вплоть до развития коматозного состояния. При этом наблюдается последовательное вовлечение в процесс торможения сначала высших отделов ЦНС (утрата контроля за ситуацией, нарушения внимания, восприятия, речи, координации движений) и затем – подкорковых структур (снижение болевой и температурной чувствительности, нарушение терморегуляции, тонической функции гладких мышц, непроизвольное мочеиспускание, рвота с аспирацией рвотных масс, расстройства дыхания, нарушение регуляции сосудистого тонуса и сердечной деятельности). Ситуация в этот период существенно осложняется за счет нарастания метаболических и гипоксических расстройств, связанных с окислением этанола и действием его метаболитов (ацетальдегид, ацетат, кето-новые тела). Возникают серьезные расстройства гомеостаза (нарушения кислотно-щелочного состояния и водно-электролитного баланса, микроциркуляции и гемокоагуляции).

Нарушения водно-электролитного баланса. Начальный период развития острой алкогольной интоксикации характеризуется нарушением водно-электролитного баланса в результате многократной рвоты центрального генеза (реже – в результате поражения желудка и поджелудочной железы), что приводит к потере жидкости, электролитов и развитию гипотонической дегидратации. Другой механизм нарушения водно-электролитного обмена связан со снижением в результате прямого действия этанола секреции антидиуретического гормо-на и с увеличением секреции ренина. Это ведет к увеличению диуреза, который при алкогольной интоксикации средней степени выраженности возрастает на 30–40%. Тяжелая и более продолжительная интоксикация приводит к более выраженной тонической стимуляции рениновой системы, которая, при участии ангиотензина-II, альдостерона и катехоламинов, вызывает значительную задержку натрия и хлора, а также развитие гипокалиемии. Необходимо отметить, что активация рениновой системы имеет прямое отношение к развитию алкогольной, в том числе и постинтоксикационной гипертензии. Наряду с нарушением баланса одновалентных катионов, при острой алкогольной интоксикации развиваются нарушения обмена кальция и магния. Этанол увеличивает экскре-цию кальция и магния с мочой и затрудняет их всасывание в кишечнике, что на начальных этапах интоксикации сопровождается уменьшением внутриклеточного депо этих ионов в костной и других тканях организма, а затем приводит к снижению их уровня в плазме крови.

Нарушения кислотно-щелочного состояния. Перечисленные выше нарушения сопровождаются развитием метаболического ацидоза, который сохраняется и в постинтоксикационный период. Выраженность ацидоза коррелирует с тяжестью интоксикации и постинтоксикационных расстройств. Ацидоз является результатом нарастающих метаболических расстройств (гиперпротонемия, гиперкетонемия, гиперлактатемия), а также дефицита бикарбонатионов, покидающих организм с рвотными массами и мочой. Позже к метаболическому ацидозу нередко присоединяется дыхательный ацидоз, являющийся следствием угнете-ния дыхательного центра, снижения альвеолярной вентиляции, увеличения «мертвого пространства» легких и аспирации рвотных масс. Наиболее неблаго-приятной формой нарушения КЩС считается метаболический алкалоз. Причинами последнего являются потеря хлористоводородной кислоты со рвотой и развитие резко выраженной гипокалиемии. Метаболический внеклеточный алкалоз при гипокалиемии обусловлен компенсаторным перемещением ионов водорода и натрия внутрь клеток и развитием внутриклеточного ацидоза. Указанное состояние в сочетании с гипокальциемией и гипомагниемией является причиной развития нарушений возбудимости и сократимости миокарда и вызывает развитие генерализованной гипервозбудимости ЦНС (судорожный синдром). Благоприятный прогноз метаболического алкалоза определяется возможностями организма в плане формирования компенсаторного дыхательного ацидоза.

Нарушения дыхания являются доминирующей причиной смерти при отравлениях алкоголем и его суррогатами. Наиболее часто встречается острая дыхательная недостаточность, вызванная нарушениями функции внешнего дыхания аспирационно-обтурационного характера (западение корня языка, аспирация рвотных масс, носоглоточной слизи, ларингобронхоспазм и др.). Глубокое угнетение сознания при алкогольной коме сопровождается нарушением дыхания центрального типа, которое является следствием грубых метаболических расстройств и развития отека мозга. Реже встречается так называемая паренхима-тозная дыхательная недостаточность, обусловленная развитием шока на фоне респираторного дистресс-синдрома взрослых, отеком легких, возникающим на фоне острой почечной недостаточности и гемодинамическими нарушениями на фоне выраженной дистрофии миокарда или сливной пневмонии. Отек легких возникает вследствие общей гипергидратации организма и обычно сопровождается появлением периферических отеков и отека головного мозга.

Нарушения кровообращения при острой алкогольной интоксикации включают в себя экзотоксический шок, острую сердечную или сердечно-сосудистую недостаточность (первичный токсигенный и вторичный соматогенный коллапс, гемодинамический отек легких) и различные расстройства проводимости и ритма сердца.

Наиболее тяжелая форма расстройств гемодинамики – экзотоксический (гиповолемический) шок, обусловленный как абсолютной (потеря жидкости со рво-той, поносом), так и относительной гиповолемией, развивающейся вследствие увеличения проницаемости сосудистой стенки и выхода жидкой части крови в межклеточное пространство с последующей вазоконстрикцией, централизацией кровообращения и гемоконцентрацией. Важную роль в развитии экзотоксического шока и острой сердечной недостаточности при тяжелых формах отравления алкоголем и его суррогатами играет декомпенсированный метаболический ацидоз, который оказывает крайне негативное влияние на сосудистый тонус и проницаемость сосудистой стенки, провоцирует развитие тромбогеморрагического синдрома и нарушение баланса электролитов.

Экзотоксический шок, как правило, сопровождается токсической коагулопатией, или синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Начальная фаза (гипергоагуляции) ДВС-синдрома, характеризуется замедлением кровотока, гемоконцентрацией и изменением реологических свойств крови. При этом развиваются нарушения микроциркуляции и активируются протеолитические процессы, которые сопровождающиеся деструкцией тканей с выбросом в сосудистое русло тканевого тромбопластина, что приводит к появлению многочисленных микротромбов. Вторая фаза (гипокоагуляции) связана с массивным истощающим вовлечением в патологический процесс факторов свертывающей системы крови (протромбин, фибриноген, тромбоцитарные факторы VII и VIII), активацией фибринолитической активности, снижением уровня антитромбина III и накоплением в крови продуктов деградации фибрина.

Первичный токсикогенный коллапс развивается в первые часы интоксикации при приеме сверхлетальных доз алкоголя. Он развивается в результате угнетения деятельности сосудодвигательного центра и проявляется резким падением артериального давления.

Вторичный токсикогенный коллапс знаменует собой истощение компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы на фоне гипоксии, снижения коронарного кровотока, шока, эндотоксикоза и прогрессирующих нарушений функции печени.

Циркуляторные расстройства часто сопровождаются нарушениями сердечной деятельности, в основе которых лежит возникновение синдрома малого выброса, обусловленного прямым кардиодепрессивным действием этанола и связан-ного с развитием острой токсической дистрофии миокарда. Указанный синдром проявляется падением сократительной функции сердца и уменьшением объема циркулирующей крови. Токсическая миокардиодистрофия возникает в результате резкого нарушения энергетических процессов в миокарде, спровоцированного кардиотоксическим действием ацетальдегида, ацетата и катехоламинов. Катехоламины, в результате разностороннего воздействия на метаболические и энергетические процессы в миокарде, а также благодаря способности оказывать кардионекротическое действие, провоцируют появление многочисленных эктопических очагов возбуждения – ведущей причины появления экстрасистолии и мерцательной аритмии, фибрилляции предсердий и желудочков, вплоть до асистолии.

Токсическая алкогольная нефропатия обычно сопровождается поражением других органов, прежде всего, печени, что приводит к развитию гепато-ренального синдрома, значительно осложняющего течение интоксикации. Наиболее часто поражаются клубочки и проксимальные отделы извитых канальцев в результате прямого токсического действия этанола и его метаболитов на почечную паренхиму, нарушений почечного кровотока, гипоксии и повышения внутрипочечного давления. В развернутой, олигоанурической стадии пораже-ния почек регистрируется нарушение всех почечных функций – формируется острая почечная недостаточность. Резкое замедление процесса мочеобразования (вплоть до анурии) влечет за собой полом механизмов поддержания водно-электролитного состояния (гипергидратация, гиперкалиемия, гипермагниемия и гипонатриемия). Нарушение азотвыделительной функции на фоне повышения катаболических процессов в организме является причиной развития уремической интоксикации (тошнота, рвота и заторможенность, вплоть до уремической комы). Последующая, полиурическая стадия острой почечной недостаточности характеризуется резким нарастанием диуреза (5000 мл в сутки и более), увели-чением экскреции азотистых шлаков и быстрым развитием гипогидратации, ги-покалиемии и гипонатриемии, требующих неотложной коррекции.

Токсическая алкогольная гепатопатия, в основе которой лежат дистрофические и некротические изменения паренхимы печени, сопровождается нарушением всех ее жизненно важных функций. Поражение печени проявляется снижением синтетической, детоксикационной и регуляторной (влияние на межуточный и другие виды обмена) функций. Наиболее часто острая алкогольная гепатопатия протекает в форме цитолитического синдрома, под которым понимают нарушение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран гепатоцитов. Клиническими проявлениями этого синдрома являются внезапное увеличение и болезненность печени, иктеричность склер и кожи, явления общей интоксикации, лихорадка, а в далеко зашедших случаях – печеночная энцефалопатия. Продукты деструкции паренхимы печени принимают непосредственное участие в формировании эндогенной интоксикации, которая, в свою очередь, ведет к нарастанию дегенеративно-дистрофических изменений в печени и других паренхиматозных органах, способствуя развитию осложнений, в том числе инфекционных.

Алкогольная гипогликемия обычно встречается у лиц с недостаточным питанием, чаще всего – у больных алкоголизмом, а также у здоровых людей, предварительно голодавших на протяжении 36–72 часов. Она может возни-кать как в фазе интоксикации, так и в постинтокационный период и быстро приводить к развитию гипогликемической комы. Этанол-индуцированная гипогликемия связана с угнетением глюконеогенеза и нарушением регуляторных функций гипоталамо-гипофизарной системы. Выраженная гипогликемия может развиваться у лечившихся инсулином или сульфонуретиками больных сахарным диабетом после приема ими относительно небольших количеств алкоголя. Этанол обладает способностью потенцировать стимулированную глюкозой секрецию инсулина, провоцируя развитие реактивной гипогликемии. Следует учитывать и то обстоятельство, что на фоне приема этанола усиливается высвобождение инсулина в ответ на введение аргинина и толбутамида.

Механизмы развития и клинические проявления нарушений жизнедеятельности при постинтоксикационном алкогольном синдроме

Термином «постинтоксикационный алкогольный синдром» обозначают состояние, развивающееся после завершения алкогольной интоксикации, вне зависимости от тяжести и продолжительности последней. Этот термин объединяет понятия постинтоксикационного состояния, возникающего у здоровых людей после употребления больших доз алкоголя (похмельное состояние), и алкогольного абстинентного синдрома у больных алкоголизмом (синдром отмены этанола). Целесообразность объединения в единую группу постинтоксикацион-ного состояния и синдрома отмены этанола, несмотря на различия в их тяжести и клинической картине, определяется общностью механизмов их формирования и сходством основных проявлений.

Острая алкогольная интоксикация практически неизбежно сопровождается развитием постинтоксикационного алкогольного синдрома. Те нарушения жизнедеятельности, которые обычно регистрируются в постинтоксикационный период, получают свое развитие в фазу интоксикации, но не ощущаются человеком благодаря наркотическому эффекту этилового спирта.

Постинтоксикационное состояние (ПС) возникает при употреблении алкоголя в дозах, превышающих 1,0 г/кг, и развивается после снижения концентрации этанола в крови до 0,2 г/л и ниже. Выраженность ПС прямо зависит от количества потребленного алкоголя и тяжести интоксикации. Типичные примеси (метанол, компоненты сивушного масла, альдегиды и эфиры) в концентрациях, типичных для алкогольных напитков, получаемых из ректификованного этилового спирта (водка), не оказывают влияния на тяжесть ПС. Некоторые алкогольные напитки, изготовленные путем дистилляции (коньяк, виски, самогон) и содержащие чрезмерно большое количество типичных примесей, увеличивают тяжесть постинтоксикационных расстройств.

Тяжесть ПС у разных лиц после приема одинаковой дозы этанола сильно варьирует, что связано с этническими, возрастными и индивидуальными особенностями метаболизма алкоголя, определяющими интенсивность процессов продукции и окисления ацетальдегида в печени. С возрастом тяжесть ПС увеличивается. Головная боль и желудочно-кишечные расстройства более типичны для молодых, малопьющих людей; у пожилых и многопьющих преобладают психические симптомы – такие, как напряженность, чувство вины, тревожность. Определенную роль играют и психологические факторы. Так, у интравертов, в отличие от экстравертов, ПС протекает более тяжело.

К наиболее типичным проявлениям ПС относятся слабость, чувство разбитости, быстрая утомляемость, головная боль, жажда и отсутствие аппетита. Часто наблюдаются диспептические расстройства, а также гиперемия лица и склер, реже – тошнота, икота, боли в животе и тремор рук. Для ПС характерны также нарушение способности к концентрации внимания, расстройство координации движений и снижение работоспособности. Нарушение психомоторных реакций существенно затрудняет выполнение профессиональных обязанностей и влечет за собой падение производительности труда, увеличение промышлен-ного и транспортного травматизма. Риск возникновения аварийной ситуации в данном состоянии сопоставим с таковым при опьянении легкой и даже средней степени тяжести. При ПС отсутствует потребность в опохмелении. Более того, у большинства лиц, пребывающих в состоянии похмелья, развивается отвращение к алкоголю, исчезающее по мере нормализации самочувствия. При ПС редко развиваются нарушения психики и судорожные явления, а психоорганические расстройства и неврологические симптомы обнаруживаются лишь в отдельных случаях.

Значительная часть симптомов ПС обусловлена токсическим действием ацетальдегида и его аддуктов, которые вызывают нарушение микроциркуляции (системный капилляротоксикоз) и проницаемости гемато-энцефалического барьера, а также каскадом метаболических расстройств, развитием гипоксиподобного состояния и нарушением энергетических процессов в клетках.

Алкогольный абстинентный синдром (ААС) является следствием более продолжительной и массивной алкоголизации, которую можно охарактеризовать как подострую. Согласно Международной Классификации Болезней (МКБ-10), он характеризуется следующими проявлениями: желание употребить алкоголь; тремор языка, век или вытянутых рук; потливость; тошнота или рвота; тахикар-дия или артериальная гипертензия; психомоторное возбуждение; головная боль; бессонница; чувство недомогания или слабости; эпизодические зрительные, тактильные, слуховые галлюцинации или иллюзии; большие судорожные при-падки; депрессивные или дисфорические расстройства (подробно они описаны в других разделах руководства). Различают несколько клинических вариантов ААС. Один из них – вегетативно-астенический – по своим проявлениям сопоставим с клинической картиной ПС.

ПС и, особенно, ААС, могут выступать в качестве самостоятельных факторов, определяющих тяжелое поражение органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой системы и мозга.

Постинтоксикационное алкогольное повреждение сердца. ААС у больных алкоголизмом почти в 100% случаев сопровождается признаками нарушения сердечной деятельности. Практически у всех больных в этот период возникают эпизоды синусовой тахикардии или синусовой брадикардии. У 25–30% больных выявляется фибрилляция предсердий и у 10–15% – явления депрессии сократительной функции левого желудочка сердца, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. Постинтоксикационные нарушения сердечной деятельности выступают в качестве одной из причин смерти больных алкоголизмом при ААС. Сходные нарушения сердечной деятельности могут возникать и у здоровых, ма-лопьющих людей после употребления относительно небольшого количества алкоголя в виде крепких алкогольных напитков и даже пива. Такие нарушения характеризуются появлением устойчивой тахи- или брадиаритмии, единичными или множественными суправентрикулярными и желудочковыми экстрасистолами, фибрилляцией предсердий, а иногда и желудочков. В отдельных случаях нарушения ритма сочетаются со снижением сократительной способности сердца. Указанные расстройства являются основной причиной нарастания числа госпитализаций после воскресных и праздничных дней, благодаря чему они получили название «синдром праздничного сердца».

Постинтоксикационное алкогольное повреждение сердца характеризуется комплексом функциональных, деструктивных (микронекрозы миокарда), метаболических и микроциркуляторных расстройств. Периодически повторяющийся в условиях хронической алкогольной интоксикации синдром отмены этанола представляет собой один из ведущих факторов патогенеза алкогольной болезни сердца. Механизм абстинентного повреждения сердца связан с токсическим действием на миокард катехоламинов. Снижение запасов катехоламинов в нервных терминалях под влиянием резерпина, ослабление их кардиотоксического действия с помощью блокады бета-адренорецепторов (анаприлин) или кальциевых каналов (верапамил), а также использование соединений, обладаю-щих антистрессорной активностью (натрия оксибутират, сибазон) или постепенное снижение дозы вводимого этанола препятствуют развитию абстинентного повреждения сердца.

Необходимо отметить, что интенсивность метаболизма этанола в печени в значительной степени определяет тяжесть синдрома отмены и выраженность постинтоксикационных кардиальных и церебральных осложнений. Высокая метаболическая толерантность к этанолу всегда сочетается с повышенной продукцией ацетата и кетоновых тел, которые оказывают пермиссивное действие в отношении кардиотоксического эффекта катехоламинов, увеличивая тяжесть постинтоксикационного повреждения сердца. С другой стороны, ацетат и кетоновые тела, благодаря своему центральному эффекту, определяют более мягкое течение психических нарушений при ААС. И наоборот, у лиц с низкой метабо-лической толерантностью к этанолу ААС характеризуется тяжелым течением с высокой вероятностью развития церебральных нарушений, но с менее выраженным повреждением сердца.

Постинтоксикационное алкогольное повреждение мозга. Сведения о такой патологии стали накапливаться лишь в последние годы. Гистологические исследования свидетельствуют о том, что в головном мозге больных алкоголизмом, погибших при ААС (на 2–3 сутки после последнего употребления алкого-ля) развиваются нарушения, аналогичные тем, которые наблюдаются при алкогольной коме. Однако поражения, выявляемые при ААС, более выражены. Они характеризуются расширением сосудов оболочек мозга, плазматическим пропитыванием стенок сосудов, периваскулярным отеком. В разных областях головного мозга часто выявляются очаги некроза. Нейроны коры, ядер гипоталамуса и мозжечка находятся в состоянии острого набухания с тотальным хроматолизом, вплоть до образования клеток-теней, резко снижается число клеточных элементов в верхних слоях коры. Нередко обнаруживается церебральная и мозжечковая дегенерация, которая является основой развития деменции и атаксии у больных алкоголизмом. В 50–60% случаев гибель таких больных связана с развитием отека головного мозга или тяжелых расстройств кровообращения. Таким образом, синдром отмены этанола может выступать в качестве самостоятельного фактора повреждения мозга и являться причиной смерти больных ал-коголизмом.

Феномен острого повреждения мозга при ААС развивается, как правило, у лиц с судорожным синдромом. Обнаружена положительная корреляция между частотой предшествующих эпизодов синдрома отмены, атрофией коры и расширением желудочков мозга.

На сегодняшний день существуют три гипотезы, трактующие патогенез абстинентного повреждения мозга. Согласно первой, адаптация мембран к этанолу сопровождается увеличением числа вольт-зависимых L-каналов на мембранах возбудимых клеток, через которые Ca++ поступает в клетку при деполяризации мембраны. После прекращения поступления алкоголя в организм элиминация этанола происходит быстрее, чем нормализуется число L-каналов. В этих условиях увеличенный вход Ca++ приводит к значительному увеличению уровня внутриклеточного Са++, который вызывает повреждение клеток в результате активации кальцийзависимых протеаз и липаз, а также разрушение инозитолфос-фолипидов при деполяризации мембран. Механизм развития синдрома отмены этанола и связанного с ним повреждения мозга рассматривается также с позиции изменения числа NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, которые являются подтипом рецепторов возбуждающего медиатора глицина. При хронической алкогольной интоксикации развивается адаптивная реакция, которая за-ключается в увеличении числа NMDA рецепторов на постсинаптических мембранах нейронов. Это увеличение численности рецепторов вызывает более выраженную реакцию нейронов на глицин и появлению нейротоксического эффекта, как это имеет место при введении больших доз глицина. Избыточная стимуляция NMDA рецепторов приводит к увеличению тока ионов Са++ в клет-ку и запуску механизмов клеточного повреждения, описанных выше. Третья гипотеза связывает повреждение мозга при синдроме отмены этанола с гипоксией, которая возникает в результате неадекватности церебрального кровотока метаболическим потребностям гиперфункционирующих нейронов в периоды их судорожной активности.

Постинтоксикационная артериальная гипертензия возникает у большинства больных алкоголизом при ААС и здоровых людей при ПС. Она имеет, как правило, транзиторный характер и исчезает по мере нормализации общего самочувствия, не требуя применения гипотензивных средств. Значительно более выраженная гипертензия развивается у лиц, страдающих артериальной гипертонией различного генеза. Нередко у таких больных в постинтоксикационный период возникает гипертонический криз, который может стать причиной острых нарушений мозгового кровообращения.

Повышение артериального давления после выхода из алкогольной интоксикации связано с усиленным высвобождением катехоламинов, глюкокортикоидов, активацией ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы и нарушением водно-электролитного баланса.

Литература

Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий. _ Москва, Университет дружбы народов. _ 1990. _ 104 с..
Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Углеводный обмен, печень и алкоголь. _ Пущи-но. _ 1988. – 148 с.
Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л., Бучко В.М. // Злоупотребление алкоголем в России и здоровье населения. Острые отравления этиловым алко-голем и его суррогатами. Соматическая патология при хронической алкоголь-ной интоксикации.– М. – РАОЗ. 2000. – С. 62–106.
Лужников Е.А. // Злоупотребление алкоголем в России и здоровье населения. Острые отравления этиловым алкоголем и его суррогатами. Соматическая пато-логия при хронической алкогольной интоксикации. /– М. – РАОЗ. 2000. – С.53–61.
Нужный В.П. // Вопр. наркологии. – 1995. – № 3. – С. 65–74.
Нужный В.П., Тезиков Е.Б., Успенский А.Е.// Вопр. наркологии. – 1995. – № 2. – С. 51–59.
Островский Ю.М., Сатановская В.И., Садовник М.Н. Биологический компонент в генезисе алкоголизма. – Минск. Наука и техника. 1986. – 95 с.
Угрюмов А.И., Беляева Н.Ю., Тихонова Г.Н. и соавт. // Архив патологии. – 1986. – т. 68, вып. 10. – С. 14–21.
Успенский А.Е. Токсикологическая характеристика этанола. – Итоги науки и техники. Сер. Токсикол./ – ВИНИТИ. – М, 1984. – Т. 13.. – С. 6–56.